中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十八次全國(guó)兒科學(xué)術(shù)大會(huì)于 2023 年 10 月 26～29 日在四川省成都成功召開。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組組長(zhǎng)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化科江米足教授于 28 日兒科年會(huì)感染專場(chǎng)衛(wèi)星會(huì)上，對(duì)《雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的中國(guó)專家共識(shí)》兒童部分進(jìn)行講解。益生菌應(yīng)用時(shí)如何進(jìn)行個(gè)體化管理和選擇是臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到的問題，在會(huì)上江米足教授給予了切實(shí)的臨床應(yīng)用建議與指導(dǎo)。

此外，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)藥物毒理與安全性評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所宮麗崑教授對(duì)利巴韋林氣霧劑的最新安全性研究進(jìn)行了匯報(bào)。研究結(jié)果顯示，氣霧劑給藥方式為提高利巴韋林的使用安全性提供了新的可能性。

益生菌在兒童腹瀉疾病中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)顯著

兒童腹瀉是世界范圍內(nèi)威脅兒童健康的常見病，全球每年約有 17 億兒童發(fā)生腹瀉[1]。兒童感染性腹瀉多發(fā)生于 5 歲以下年齡段，全球范圍內(nèi)每年 5 歲以下兒童約有 52.5 萬例因腹瀉死亡[1]。

為什么腹瀉對(duì)兒童健康威脅如此之大？因?yàn)閮和�腹瀉發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[2]（可分為滲透性、分泌性、侵襲性、腸動(dòng)力相關(guān)性），治療兒童腹瀉需要從多方面協(xié)同用藥保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、預(yù)防和糾正脫水。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組組長(zhǎng)江米足教授

江米足教授表示，微生態(tài)制劑的使用可能縮短腹瀉病程及住院時(shí)間，可酌情選用[3]。根據(jù)臨床實(shí)踐來看，益生菌治療兒童急性感染腹瀉病的療效是中度的、菌株和劑量依賴性的，特別是對(duì)某些病毒導(dǎo)致的水樣腹瀉效果更好[4]。

目前國(guó)內(nèi)使用的益生菌有 20 余種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、布拉氏酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等。

那么，臨床上如何正確的選擇益生菌，既避免藥物不合理使用又能獲得良好的療效呢？由于益生菌治療腹瀉呈菌株依賴性，如何尋找合適的菌株是非常重要的。

關(guān)于這點(diǎn)，2022 年 4 月發(fā)布的《雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的中國(guó)專家共識(shí)》[5]提出了系統(tǒng)的專家意見。這是第一個(gè)以通用名命名的中國(guó)專家共識(shí)，旨在使臨床醫(yī)師在應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊治療消化系統(tǒng)疾病時(shí)，能進(jìn)一步了解其適應(yīng)證、療效、聯(lián)合和規(guī)范應(yīng)用等，有助于使更多患者從治療中獲益。

共識(shí)涉及雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊是指：由長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌組成的復(fù)方制劑。藥物進(jìn)入腸道后可協(xié)同作用，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡，發(fā)揮有益作用[5]。

一項(xiàng) Meta 分析納入 23 項(xiàng)前瞻性非 RCT 研究，合計(jì) 3,388 例患兒（治療組 1,804 例 vs. 對(duì)照組 1,584 例）發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊治療輪狀病毒腸炎可提高總體療效，并有效縮短止瀉時(shí)間和總治療時(shí)間[6]，考慮兒科用藥依從性，益生菌散劑更適合兒童使用。

在治療抗生素相關(guān)腹瀉方面，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能降低腸黏膜通透性和減少腸液的分泌滲出，從而減輕腹瀉癥狀[7]。在會(huì)上，江米足教授也分享了兩篇相關(guān) SCI 論文[8-9]，重點(diǎn)討論了關(guān)于益生菌使用的時(shí)機(jī)與劑量問題。

圖 1 評(píng)估益生菌使用時(shí)機(jī)[8]

目前尚未見報(bào)道雙歧桿三聯(lián)活菌散/膠囊存在治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊所含三種活菌菌株，對(duì)大部分抗菌藥物皆存在敏感性，臨床使用安全性良好，如果同時(shí)使用抗生素，一般建議兩者使用時(shí)間要相隔 2 小時(shí)[10]。

江米足教授著重強(qiáng)調(diào)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊可能通過長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌 3 種菌株的協(xié)同作用，可用于治療和預(yù)防多種消化系統(tǒng)疾病。期待未來能夠通過探索更多、更全面的該制劑相關(guān)的臨床研究，以獲得更高水平的證據(jù)，為臨床醫(yī)師提供參考。

利巴韋林氣霧劑安全性研究又見新進(jìn)展

利巴韋林是一款使用時(shí)間較長(zhǎng)的經(jīng)典廣譜抗病毒藥物[11]，其中利巴韋林氣霧劑獲批適用于病毒性上呼吸道感染,如病毒性鼻炎、咽峽炎、咽結(jié)膜熱或口咽部病毒感染。

其作用機(jī)理主要包括：利巴韋林單磷酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制次黃嘌呤核苷脫氫酶活性，從而抑制病毒 RNA 的復(fù)制；利巴韋林三磷酸可被病毒誤認(rèn)為 GTP 或 ATP 參與復(fù)制，導(dǎo)致病毒基因發(fā)生突變；調(diào)節(jié)免疫功能，打破輔助性 T 細(xì)胞平衡，對(duì) Th2 有抑制作用。

利巴韋林作為一款經(jīng)典的抗病毒藥物，但因利巴韋林在體內(nèi)消除緩慢，長(zhǎng)期口服或注射給藥后，藥物在紅細(xì)胞中大量蓄積，可能導(dǎo)致血液系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生[12]，從而限制了臨床使用的范圍。

而過往的研究發(fā)現(xiàn)黏膜給藥可以在局部組織形成較高的藥物濃度的同時(shí)保持相對(duì)低的血藥濃度。那么利巴韋林氣霧劑是否有望使臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比最大化，成為優(yōu)化的治療選擇？

宮麗崑教授分享了關(guān)于氣霧劑的藥物安全性比較研究。研究分為兩部分：利巴韋林氣霧劑（信韋林®）大鼠 14 天口腔黏膜重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究；利巴韋林氣霧劑口腔噴霧給藥大鼠組織分布試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)將大鼠分為溶媒組（0 mg/kg） 、氣霧低劑量組（6 mg/kg）、氣霧高劑量組（30 mg/kg）、 靜脈組（30 mg/kg）4 組進(jìn)行對(duì)照研究。治療組給與利巴韋林氣霧劑大鼠氣霧劑黏膜給藥 6 mg/kg 和 30 mg/kg，每日 1 次，連續(xù)給藥 14 天，并設(shè)利巴韋林靜脈給藥 30 mg/kg，比較不同途徑給藥毒性，以及暴露量和組織分布情況。

研究結(jié)果顯示：各劑量組的組織病理學(xué)檢查均未見明顯與利巴韋林直接相關(guān)的異常改變。

氣霧劑口腔黏膜給藥，6 mg/kg（轉(zhuǎn)化為兒童用藥 18.05 mg 每天的給藥,屬于說明書獲批的兒童每日平均劑量 15～20 mg）和 30 mg/kg（轉(zhuǎn)化為兒童用藥 90.24 mg 每天的給藥）未見明顯毒性反應(yīng)；

在 30 mg/kg 劑量下，利巴韋林氣霧劑耐受性良好，僅血液學(xué)檢查可見輕微的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，與溶媒對(duì)照組相比未見統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；未見溶血和貧血等紅系相關(guān)改變；

同劑量水平靜脈給藥組動(dòng)物可見中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯降低，較黏膜給藥組更低；提示氣霧劑口腔黏膜給藥較靜脈給藥的安全風(fēng)險(xiǎn)低。氣霧劑黏膜給藥與靜脈給藥相比，利巴韋林的系統(tǒng)暴露（AUC 和 Cmax）更低；在局部口腔黏膜組織中利巴韋林濃度在黏膜給藥組波動(dòng)較靜脈給藥組顯著減少，局部濃度維持較好。

宮麗崑教授分享關(guān)于氣霧劑的藥物安全性研究

最后，本次衛(wèi)星會(huì)主席中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組副組長(zhǎng)、國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科主任王建設(shè)教授在會(huì)議總結(jié)中，對(duì)本次雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊在兒童多種消化系統(tǒng)疾病治療規(guī)范應(yīng)用及利巴韋林氣霧劑安全性報(bào)告的內(nèi)容給予了充分肯定，同時(shí)期待未來能有更多高水平的證據(jù)來支持臨床實(shí)踐，為兒童用藥安全保駕護(hù)航。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組副組長(zhǎng)王建設(shè)教授作會(huì)議總結(jié)

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