回溯2005年發(fā)生在藥界的事件，一些暢銷藥品似乎遭遇了“多事之秋”：去年，先是老藥息斯敏因可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)甚至死亡，先后在美國、比利時撤市;后有美國FDA關(guān)于“非甾體類消炎藥有潛在心血管風(fēng)險”的警示，涉及萬絡(luò)、西樂葆、芬必得、扶他林等眾多暢銷品種，最終導(dǎo)致萬絡(luò)退市。今年，美國FDA又先后對米托蒽醌、依非韋倫、奧卡西平、二膦酸鹽芬太尼貼劑等藥品的不良反應(yīng)提出警示。

　　臨床試驗難以發(fā)現(xiàn)低頻率的藥品不良反應(yīng)

　　一種藥品上市，并不是對其安全性和有效性評價的結(jié)束，而是表明將在社會范圍內(nèi)對其進(jìn)行更深入的研究。藥品只要還在使用中，這一研究就不會中止。

　　在近日結(jié)束的首屆藥品安全性監(jiān)測與評價北京論壇上，國家食品藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司藥品評價處處長顏敏表示，盡管新藥是經(jīng)過嚴(yán)格的動物試驗和臨床研究后才被批準(zhǔn)上市的，但新藥上市前的臨床試驗研究受很多因素的影響，如病例少、研究時間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)以及試驗設(shè)計目的單純等。發(fā)生頻率低于1%的藥品不良反應(yīng)(ADR)和一些需要較長時間應(yīng)用才能發(fā)現(xiàn)的遲發(fā)ADR、藥物相互作用、更多人群應(yīng)用的有效性等均不能在上市前發(fā)現(xiàn)。

　　顏敏列舉數(shù)據(jù)說，發(fā)生頻率為1‰的藥品不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)1個病例需要監(jiān)測30000人，發(fā)現(xiàn)兩個病例需要48000個監(jiān)測對象，而發(fā)現(xiàn)3個病例則需要監(jiān)測65000人。顯然，這樣的藥品不良反應(yīng)在臨床試驗階段不能監(jiān)測到。只有上市后通過大量人群的監(jiān)測，才能更全面地認(rèn)識它。

　　不合理用藥現(xiàn)象大量存在

　　顏敏表示，目前臨床上存在著大量的不合理用藥現(xiàn)象，特別是抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、腎上腺皮質(zhì)激素等品種的濫用讓人擔(dān)憂。WHO的一個統(tǒng)計資料表明，在美國部分教學(xué)醫(yī)院，股?氐牟緩俠硎褂么?1%，澳大利亞為48%，泰國為91%。從回顧性病例分析得到的數(shù)字來看，我國醫(yī)院的不合理用藥發(fā)生率占住院病例的20%左右，醫(yī)源性疾病和藥源性疾病時有發(fā)生。

　　顏敏介紹說，目前臨床不合理用藥主要體現(xiàn)在應(yīng)用指征不合理，不按療程、用量服用，忽視禁忌癥等方面，而不合理的合并用藥危害尤其突出。

　　統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，合并用藥品種數(shù)量在2～5種時，不良相互作用率為4%左右;6～10種時為7%左右;11～15種時為24%左右;16～20種時達(dá)到40%左右;當(dāng)合并用藥品種數(shù)量在21種以上時，藥品不良相互作用發(fā)生率則會高達(dá)45%。

　　從阿片類強(qiáng)效麻醉止痛藥芬太尼貼劑到用于治療感冒的右美沙芬，從息斯敏到非甾體類消炎藥，各國藥監(jiān)部門之所以紛紛發(fā)出警示，并不斷修改說明書，不僅僅在于藥品本身潛在的不良反應(yīng)，而更多的藥品不良事件是由于不合理使用而導(dǎo)致的。

　　如何做到合理用藥，北京協(xié)和醫(yī)院教授李大魁提出了五個原則：正確的時間、正確的劑量、正確的藥物、正確的給藥途徑和正確的病人。

　　我國上市藥品監(jiān)測處于起步階段

　　頻繁不斷的藥品安全性警示總會引起社會公眾的關(guān)注，但警示卻往往是由國外藥品管理機(jī)構(gòu)發(fā)出后而引起國內(nèi)注意的。顏敏解釋說，盡管我國不斷加大藥品上市后的監(jiān)測力度，在法規(guī)、技術(shù)評價體系、網(wǎng)絡(luò)信息平臺建設(shè)方面取得進(jìn)展，但總體而言，我國藥品上市后再評價工作還處于起步階段。

　　2004年，我國發(fā)布實施了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告和監(jiān)測管理辦法》，并明確規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位承擔(dān)藥品不良反應(yīng)和不良事件的法定報告和監(jiān)測職責(zé)。但顏敏認(rèn)為，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)還不完善，還有相當(dāng)?shù)乃幤飞�產(chǎn)、經(jīng)營和使用單位，也包括一些管理部門，并未真正認(rèn)識到開展藥品不良反應(yīng)的重要性。

　　醫(yī)療機(jī)構(gòu)一直是我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的主體。在去年和今年上半年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，來自醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)在95%以上，而來自藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的報告則少得可憐。今年上半年，國家藥品不良反應(yīng)中心共收到藥品不良反應(yīng)報告病例36377份，來自藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的報告病例僅占2.9%。顏敏認(rèn)為，目前，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報告意識還不夠強(qiáng)，存在隱瞞不報或不及時報告的現(xiàn)象。她認(rèn)為，目前國家和企業(yè)主動開展的藥品再評價工作還很少，這就造成了我國藥品再評價工作的滯后。

　　顏敏介紹說，我國將建立健全省級以下藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織體系，完善藥品不良反應(yīng)報告的制度;加大對上市藥品的風(fēng)險管理，對一些用藥量大、涉及人群廣、有較嚴(yán)重安全隱患的藥品加大主動監(jiān)測和評價力度，有計劃、有重點地開展上市藥品的再評價工作。

　　建立不同層次的應(yīng)急處理機(jī)制

　　面對上市藥品使用中不斷出現(xiàn)的安全性問題，顏敏透露說，我國將逐步建立國家藥品不良反應(yīng)突發(fā)事件快速反應(yīng)處理機(jī)制，建立針對突發(fā)和群體性藥品不良反應(yīng)事件的工作體系。

　　按照建立快速反應(yīng)機(jī)制的實踐和設(shè)想，一種藥品一旦發(fā)生不良事件將可能面臨三種選擇：撤市、召回、修改說明書。

　　根據(jù)處理程序，當(dāng)收集到藥品不良事件后，要進(jìn)行藥物相關(guān)性評估，一旦確定藥物具有嚴(yán)重不良反應(yīng)而造成嚴(yán)重后果，撤市往往是首先的選擇;因產(chǎn)品質(zhì)量或醫(yī)學(xué)原因，藥品不能繼續(xù)使用或分銷時，經(jīng)相關(guān)部門批準(zhǔn)后，可以通過公告或直接告知的方式召回;當(dāng)確認(rèn)只是一般的藥品不良反應(yīng)，在確認(rèn)治療效益大于風(fēng)險因素后，則可以通過修改說明書的方式予以解決。而說明書的修改包括加入相關(guān)警示提示，減少劑量，限制使用人群，將非處方藥改為處方藥等。

　　盡管這些應(yīng)急機(jī)制的建立需要制度化，但此前這種機(jī)制我國已經(jīng)在采用。顏敏舉例說，為避免“兒童臀肌痙縮癥”嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，2005年藥監(jiān)部門修改了所有含苯甲醇的注射液的說明書，明確“禁止用于兒童肌肉注射”。由于馬兜鈴酸的腎毒性，2002年，四種含馬兜鈴酸的非處方藥被轉(zhuǎn)為處方藥加以重點監(jiān)管。2000年我國發(fā)現(xiàn)苯丙醇胺(PPA)制劑可能存在“增加出血性中風(fēng)的安全隱患”而采取暫停銷售和使用的措施，后通過風(fēng)險效益比后，最終撤銷了所有含PPA的藥品制劑。

　　對待新藥，醫(yī)患雙方都要一分為二

　　臨床醫(yī)生應(yīng)該如何對待新藥呢?要遵循科學(xué)規(guī)律，既要大膽試用，又要仔細(xì)觀察。醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、指征，調(diào)整好劑量，把握療程，并及時總結(jié)正反兩方面的經(jīng)驗教訓(xùn)。大多數(shù)新藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)都有一個量變到質(zhì)變的過程，萬絡(luò)也是如此。如果把握得好，應(yīng)該可以避免很多不良事件的發(fā)生。

　　患者如何對待新藥呢?在臨床上，醫(yī)生常常遇到這樣的情況：在新藥(即使是仿制藥)的臨床研究階段，很難尋找受試者。醫(yī)生如實告知患者是在進(jìn)行臨床研究，且用藥是免費的，許多患者不問青紅皂白一概拒絕，盡管他很適合應(yīng)用該藥。但是另一方面，如果告訴患者使用的是已經(jīng)上市的新藥，患者則很樂意使用。其實使用剛剛上市的新藥并不見得比在研究期使用安全。因為在研究期間，患者是經(jīng)過選擇的，安全隱患相對較小。新藥上市后，不僅需要患者掏錢購買，很多“限制”也失去了，比如沒有了年齡的限制、伴發(fā)疾病的限制、合并用藥的限制等，藥物的不安全問題逐漸顯現(xiàn)出來。所以，新藥上市后5年內(nèi)仍是對新藥的“考驗期”。此階段仍屬高風(fēng)險階段。

　　我國患者在新藥臨床研究階段表現(xiàn)出對自己的“過度保護(hù)”，在新藥上市后則表現(xiàn)出完全喪失警惕，病急亂求醫(yī)，盲目追求新藥。這種現(xiàn)象說明，我國患者的自我保護(hù)意識還處在蒙蒙的初級水平，只知道應(yīng)該自我保護(hù)，卻不明白怎樣才能合理地保護(hù)自己。臨床研究階段是認(rèn)識藥物的重要時期，需要醫(yī)生和患者的共同參與。同樣，藥品上市后依然不能放松警惕，這樣才能把新藥的風(fēng)險降到最低，最大限度地保證人民群眾安全用藥。

　　醫(yī)務(wù)人員對上市后的新藥同樣過于信任，表現(xiàn)為對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告不主動、不積極。所以，我國的藥品不良反應(yīng)信息也多是“進(jìn)口”的。

　　歷史的經(jīng)驗告訴我們，對待新藥要一分為二，有的新藥在研究階段表現(xiàn)出高效低毒，很有前途，但廣泛使用后暴露出致命的不良反應(yīng)，很快就被無情淘汰。慘痛的教訓(xùn)常常是“血”和“錢”換來的。新藥雖然具有某些特殊優(yōu)點，但也須經(jīng)過長期臨床實踐的考驗，才能得出最后評價。